Autoinflammatorische Syndrome

Bei Menschen mit einem Autoinflammatorischen Syndrom reagiert das angeborene Immunsystem überschiessend und setzt Entzündungsprozesse in Gang. Die Ursache ist oft die Veränderung eines einzelnen Gens, aber auch nicht-erbliche Formen kommen vor. Diese Erkrankungen sind für Ärztinnen und Ärzte sehr schwer diagnostizierbar, weil sie so selten, vielfältig und unterschiedlich sind. Wenn die Diagnose steht, lassen sich Autoinflammatorische Syndrome meist gut mit verschiedenen Medikamenten behandeln. Schwere Komplikationen und Verläufe sind selten, aber möglich.

Überblick: Was sind Autoinflammatorische Syndrome?

Autoinflammatorische Syndrome umfassen eine grosse Gruppe von Erkrankungen, die mit Fieberschüben und anderen Entzündungszeichen einhergehen, die ebenfalls schubweise auftreten. Es gibt eine Vielzahl verschiedenster Erkrankungen, die Ärztinnen und Ärzte heute zu den Autoinflammatorischen Syndromen zählen. Beispiele sind das Familiäre Mittelmeerfieber (FMF), das Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrom (CAPS) oder das TNF-Rezeptor-assoziierte periodische Syndrom (TRAPS). Aufgrund der wiederkehrenden Fieberschübe hiessen diese Erkrankungen früher rekurrente Fiebersyndrome.

Autoinflammatorische Syndrome sind seltene Krankheiten, die in vielen Fällen vererbt werden. Aber auch nicht-erbliche Formen kommen vor. Der genaue Entstehungsmechanismus ist noch nicht aufgeklärt.  Die Grundlage scheint jedoch eine Dysregulation des Immunsystems zu sein, die zu einer überschiessenden Entzündungsreaktion des Körpers führt.

Neben den Fieberschüben und erhöhten Entzündungswerten im Blut leiden Betroffene unter weiteren Symptomen und Organmanifestationen. So kommen Hautveränderungen, Bauch-, Muskel- und Gelenkschmerzen sowie neurologische Probleme vor.

Die Diagnose ist für Ärztinnen und Ärzte meist eine Herausforderung. Bei erblichen Ursachen lässt sich die Genveränderung mittels molekulargenetischer Untersuchungen nachweisen. Die Behandlung hängt davon ab, welche Art des Autoinflammatorischen Syndroms vorliegt. Ärztinnen und Ärzte versuchen, die Anzahl und Schwere der Fieberschübe zu reduzieren und die Entzündungsaktivität zu dämpfen. In der Regel gelingt dies mit Hilfe verschiedener Medikamente.

Autoinflammatorische Syndrome – Häufigkeit und Alter

Autoinflammatorische Syndrome zählen zu den seltenen Erkrankungen. Oft beginnt die Erkrankung im Kindesalter, aber nicht selten nimmt sie auch erst im Erwachsenenalter ihren Anfang. In die Gruppe der Autoinflammatorischen Syndrome fällt eine Vielzahl verschiedenster Krankheitsbilder, die unterschiedlich oft vorkommen. Wie viele Menschen betroffen sind, lässt sich nicht genau beziffern. Aber es gibt Schätzungen.

Einige Beispiele:

• Familiäres Mittelmeerfieber (FMF): Betroffen sind ungefähr 1 bis 5 von 10.000 Einwohnern. Besonders oft ist das FMF bei Mittelmeeranrainern, Armeniern und Irakern zu finden. In der Regel beginnt das Familiäre Mittelmeerfieber vor dem 30. Lebensjahr.
• Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom (CAPS): Darunter fallen wiederum drei verschiedene Syndrome, die unterschiedlich stark ausgeprägt sind: Das Muckle-Wells-Syndrom (MWS), das familiäre kälteinduzierte autoinflammatorische Syndrom (FCAS) und das Chronisch infantile neurologisch-kutane-artikuläre Syndrom (CINCA) bzw. Neonatal-Onset Multisystem Inflammatory Disease (NOMID). CAPS ist eine sehr seltene Erkrankung, bei der weltweit bislang nur ungefähr 1.000 Fälle gezählt wurden. Es kann bei Kindern, aber auch erst bei Erwachsenen beginnen. Beide Geschlechter können erkranken.
• TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS): Die Krankheit kommt weltweit vor, findet sich jedoch gehäuft in Nordeuropa, Japan und auf der Arabischen Halbinsel. Ärztinnen und Ärzte schätzen, dass nur etwa 1 von 1 Million Menschen erkranken. Meist zeigt sich TRAPS bei Kindern ab dem dritten Lebensjahr, manchmal auch erst im Erwachsenenalter.
• Hyper-IgD-Syndrom (HIDS): Die Erkrankung beginnt meist schon im ersten Lebensjahr. Sie kommt bei Jungen und Mädchen ungefähr gleich oft vor, besonders bei Menschen mit nordeuropäischer Abstammung.
• Still-Syndrom: Die Krankheit kommt weltweit vor und betrifft etwa 0,16 bis 0,4 von 100.000 Personen. Am Still-Syndrom erkranken Kinder und Jugendliche (Systemische juvenile idiopathische Arthritis = SJIA), aber auch Erwachsene (Adult-Onset Still’s Disease = AOSD). Das männliche und weibliche Geschlecht ist gleichermassen betroffen, aber manche Daten deuten darauf hin, dass Frauen etwas häufiger erkranken (60:40).

• PFAPA-Syndrom (periodisches Fieber, Aphthen, Pharyngitis, (Lymph-)Adenopathie-Syndrom): Es ist das häufigste periodische Fiebersyndrom im Kindesalter (unter fünf Jahren), aber die genaue Häufigkeit ist unbekannt. Auch bei Erwachsenen kann es erstmals in Erscheinung treten. Beide Geschlechter sind etwa gleich oft betroffen.

Daneben sind weitere Erkrankungen bekannt, die Ärztinnen und Ärzte den Autoinflammatorischen Syndromen zuordnen. Sie kommen unterschiedlich oft vor, sind aber insgesamt ebenfalls sehr selten. Beispiele sind:

• Schnitzler-Syndrom
• Blau-Syndrom
• CRIA-Syndrom
• CANDLE-Syndrom
• Majeed-Syndrom
• DIRA-Syndrom (Interleukin 1-Rezeptor-Antagonist-Defizienz)
• DITRA-Syndrom (Interleukin 36-Rezeptor-Antagonist-Defizienz)
• Zyklische Neutropenie

Autoinflammatorische Syndrome: Ursachen sind oft veränderte Gene

Menschen mit einem Autoinflammatorischen Syndrom haben eine Störung des angeborenen Immunsystems, das überschiessend reagiert. Die Ursachen liegen oft in einem einzelnen veränderten Gen (monogenetisch). Dann sind meist auch andere Familienmitglieder betroffen. Aber auch nicht-erbliche Ursachen sind bei Autoinflammatorischen Syndromen möglich.

Je nach Krankheitsbild sind unterschiedliche Gene verändert (mutiert), die wiederum die Produktion fehlerhafte Eiweisse (Proteine) nach sich ziehen. Diese sind am Aufbau des sogenannten Inflammasoms beteiligt. Das sind Proteinkomplexe, die Gefahrensignale im Körper erkennen sollen und Entzündungsprozesse im Körper steuern.

Die Mutation bei den Autoinflammatorischen Syndromen bewirkt, dass dieses Inflammasom verstärkt aktiviert wird. Die Folge davon ist eine überschiessende Produktion und Ausschüttung von Entzündungsbotenstoffen – den Zytokinen. Ein besonders wichtiger Mitspieler ist das Interleukin-1 (IL-1- β). Aber auch andere entzündungsfördernde Stoffe kann der Organismus vermehrt freisetzen.

Einige Beispiele für die Ursachen Autoinflammatorischer Syndrome:

• Familiäres Mittelmeerfieber: Die Mutationen (es sind mehr als 300 Veränderungen beschrieben) betreffen das „Mediteranean Fever-Gen (MEFV-Gen). Dieses liegt auf dem Chromosom 16 und codiert für das Protein Pyrin. Bei Betroffenen wird das Inflammasom durch Pyrin inadäquat aktiviert und es werden zu viele Zytokine hergestellt, besonders aus der IL-1-Familie. Der Erbgang ist autosomal-rezessiv. Das bedeutet: Sie tritt nur dann in Erscheinung, wenn sich die Genveränderung auf beiden Chromosomen 16 befindet. Die Wahrscheinlichkeit zu erkranken liegt bei 25 Prozent, wenn beide Eltern Träger der Mutation sind.
• Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom (CAPS): Bei allen drei CAPS-Formen ist eine Mutation im sogenannten NLRP3-Gen nachweisbar. Es ist für die Herstellung eines Eiweisses namens Cryopyrin zuständig – und dieses ist ein wichtiger Teil des Inflammasoms.
• TNF-Rezeptor-assoziiertes periodisches Syndrom (TRAPS): Die Mutationen betreffen das sogenannte TNFRSF1A-Gen. Der Erbgang ist autosomal-dominant. Das bedeutet: Die Veränderung muss nur auf einem Chromosom vorhanden sein. Kinder haben eine Wahrscheinlichkeit von 50 Prozent, das defekte Gen zu erben und auch zu erkranken. Bei TRAPS setzt der Körper ebenfalls vermehrt Zytokine frei.
• Hyper-IgD-Syndrom: Die Mutation befindet sich auf dem sogenannten Mevalonsäurekinase-Gen (MVK-Gen). Die Vererbung ist autosomal-rezessiv. Auch hier ist die Produktion der Zytokine erhöht.
• Still-Syndrom: Die Ursachen sind noch nicht ganz aufgeklärt, aber vermutlich spielen mehrere Genveränderungen eine Rolle. Die Überproduktion betrifft besonders die Zytokine IL-1, IL-6 und IL-18. Verschiedene Auslöser („Trigger“) können eine Rolle spielen, etwa vorausgegangene Infektionen.
• PFAPA-Syndrom: Eine genetische Veranlagung haben Medizinerinnen und Mediziner bislang nicht gefunden und die Ursachen sind noch unklar. Das PFAPA-Syndrom kommt jedoch in manchen Familien gehäuft vor.

Symptome: Autoinflammatorische Syndrome rufen Fieberschübe hervor

Autoinflammatorische Syndrome sind sehr unterschiedliche Krankheitsbilder, die oft unspezifische Symptome verursachen. Die Beschwerden können auch bei vielen anderen Krankheiten vorkommen, weshalb Autoinflammatorische Syndrome auch so schwer zu diagnostizieren sind.

Allen gemeinsam sind jedoch wiederkehrende Fieberschübe, für die sich keine Ursache finden lässt – etwa eine Infektion mit Bakterien oder Viren. Das Fieber hält meist einige Tage lang an und klingt dann wieder ab. Dann folgen fieberfreie Intervalle, die verschieden lang sein können. Die Fieberschübe können unterschiedlich oft auftreten – von einmal pro Jahr bis zu einmal pro Woche.

Zudem lassen sich im Blut erhöhte Entzündungswerte nachweisen, etwa des C-reaktiven Proteins (CRP) oder des Serumamyloid A (SAA).

Daneben können die Symptome auch die Haut, Schleimhäute, das Muskel-Skelett-System oder das zentrale Nervensystem (ZNS) betreffen. Betroffene können – je nach Krankheitsbild – zusätzlich folgende Beschwerden entwickeln:

• Hautveränderungen: Hautausschlag an Armen, Beinen oder dem Körperstamm, Hautrötungen, Nesselausschlag (Urtikaria), Akne
• Schwellungen im Gesicht
• Augenentzündung, z.B. Bindehautentzündung (Konjunktivitis) oder Entzündung der Augenhaut (Uveitis)
• Bauchschmerzen
• Muskelschmerzen und Gelenkschmerzen
• Brustschmerzen
• Kopfschmerzen
• Müdigkeit, Krankheitsgefühl
• Gedeihstörungen bei Kindern, Minderwuchs
• Verminderte Hörfähigkeit, Hörverlust
• Ablagerung von Eiweissen innerhalb und ausserhalb der Zellen (Amyloidose)

Die Symptome müssen nicht alle gemeinsam auftreten. Welche Beschwerden vorkommen, hängt vom jeweiligen Krankheitsbild ab. Auch die Intensität kann unterschiedlich ausgeprägt sein. Die Krankheitsanzeichen können schon ab Geburt einsetzen oder sich erst im Erwachsenenalter zeigen.

Autoinflammatorische Syndrome: Diagnose bei uns

Die Diagnose von Autoinflammatorischen Syndromen ist für Ärztinnen und Ärzte eine Herausforderung. Die Symptome sind oft so unspezifisch, dass wir sie nicht sofort mit einem Autoinflammatorischen Syndrom in Verbindung bringen. So kommt das Symptom Fieber zum Beispiel bei sehr vielen Infektionskrankheiten vor. Dazu kommt, dass Autoinflammatorische Syndrome sehr selten sind und Ärztinnen und Ärzte in ihrem Alltag kaum mit diesen in Kontakt kommen. Und: Es handelte sich um eine Gruppe sehr verschiedener Krankheitsbilder, die schwer einzuordnen sind.

Alles in allem: Die Diagnose ist schwierig, erfordert einige Erfahrung und Ärztinnen und Ärzte müssen immer andere Erkrankungen als Ursachen für die Beschwerden ausschliessen. So erhalten viele Betroffene erst spät die richtige Diagnose. Die Therapie beginnt somit oft erst Jahre nach dem Beginn der ersten Symptome. Dann haben sich manchmal schon Komplikationen und Folgeschäden eingestellt.

Für die Diagnose Autoinflammatorischer Syndrome sind prinzipiell fachspezifische (Kinder-) Ärztinnen und Ärzte aus dem Bereich der Immunologie zuständig.  Da die Beschwerden unterschiedliche Organe und Gewebe betreffen, erfolgt im Verlauf die Betreuung der Patientinnen und Pateinten häufig interdisziplinär.

Am Anfang steht immer das Gespräch zur Krankengeschichte, die Anamnese. Wir stellen zunächst Fragen zu Art, Schwere, Zeitpunkt des erstmaligen Auftretens, Dauer und Ort der Beschwerden. Auch eventuell vorhandene Grunderkrankungen und (erbliche) Krankheiten in der Familie helfen uns weiter. Oft sind bei Autoinflammatorischen Syndromen schon mehrere Familienmitglieder erkrankt.

Dann folgt in der Regel eine körperliche Untersuchung, bei der wir zum Beispiel die Haut begutachten. Auch das Abhören von Herz und Lunge sowie das Abtasten verschiedener Körperregionen sind Teil der körperlichen Untersuchung. Die Bestimmung der Körpertemperatur (Fieber) liefert zudem wichtige Hinweise.

Eine Blutuntersuchung zeigt, ob die Entzündungswerte erhöht sind, zum Beispiel das C-reaktive Protein (CRP) oder das Serumamyloid A (SAA). Daneben – sind weitere Blutwerte wichtig, wie etwa die weissen Blutkörperchen (Leukozyten). Beim Verdacht auf ein Hyper-IgD-Syndrom messen wir die Immunglobuline im Blut.

Je nach vermutetem Krankheitsbild kommen weitere Untersuchungen zum Einsatz. Beispiele sind:

• Gewebeprobe der Haut (Biopsie): Eine Pathologin oder ein Pathologe analysiert die Zellen anschliessend unter dem Mikroskop.
• Hörprüfung, Hörtests
• Bildgebende Verfahren, z.B. Computertomografie (CT) oder Magnetresonanztomografie (MRT = Kernspintomografie)

Bei den erblich-bedingten Autoinflammatorischen Syndromen ist oft ein bestimmtes Gen verändert. Diese Mutation lässt sich im Rahmen einer molekulargenetischen Untersuchung (Gentest) nachweisen.

Autoinflammatorische Syndrome: Vorbeugen, Früherkennung, Prognose

Autoinflammatorischen Syndromen können Sie nicht vorbeugen, weil die Ursachen in vielen Fällen in den Genen liegen. Und diese können Sie nicht beeinflussen. Auch bei den nicht-erblichen Autoinflammatorischen Syndromen ist eine Vorbeugung kaum möglich, weil die Ursachen noch weitgehend im Dunkeln liegen. Spezielle Massnahmen zur Früherkennung sind ebenfalls nicht bekannt.

Daher gilt der allgemeine Ratschlag: Suchen Sie immer eine Ärztin oder einen Arzt auf, wenn Sie bei sich selbst oder Ihrem Kind ungewöhnliche Symptome feststellen. Das gilt besonders für wiederkehrende Fieberschübe, die sich nicht durch krankmachende Keime wie Bakterien oder Viren erklären lassen.

Verlauf und Prognose bei Autoinflammatorischen Syndromen

Der Verlauf und die Prognose bei Autoinflammatorischen Syndromen lassen sich nicht allgemein vorhersagen. Die Krankheitsbilder und Verläufe sind sehr unterschiedlich und eine allgemein gültige Prognose lässt sich nicht ableiten.

Wichtig ist eine rechtzeitige Diagnose der Erkrankung. So können Ärztinnen und Ärzte Autoinflammatorische Syndrome frühzeitig behandeln und Komplikationen sowie Folgeschäden verhindern. Dazu gehören zum Beispiel Amyloidosen, bei denen sich vermehrt Eiweisse im Körper ablagern. Sie schädigen die Organe, besonders das Herz und die Nieren. Auch eine Hörminderung, Taubheit, Gelenkschäden und körperliche Behinderungen sind möglich.

Allerdings gelingt es nicht in allen Fällen, solchen Schäden vorzubeugen, weil diese Erkrankungen so schwer diagnostizierbar sind. Sehr schwere Verläufe von Autoinflammatorischen Syndromen können auch tödlich enden, etwa aufgrund einer Amyloidose. Durch eine ausreichende Therapie können Ärztinnen und Ärzte die Krankheit jedoch oft gut in Schach halten.

Autoinflammatorische Syndrome: Behandlung mit Medikamenten

Die Behandlung Autoinflammatorischer Syndrome gehört in die Hände von Ärztinnen und Ärzten, die ausreichend Erfahrung mit diesen komplexen Krankheitsbildern haben.

Bislang gibt es keine Behandlung, die an der Ursache der Erkrankung (den veränderten Genen) ansetzt, aber die Symptome lassen sich durch Medikamente wirksam bekämpfen. Ziel der Behandlung ist es, das Fieber zu senken, die Entzündungen zu dämpfen, die Anzahl und Schwere der Fieber- und Entzündungsschübe zu verringern und Komplikationen zu vermeiden.

Autoinflammatorische Syndrome: Medikamente im Überblick

Folgende Behandlungsmöglichkeiten gibt es – je nach Krankheitsbild:

• Fiebersenkende und schmerzlindernde Medikamente: Meist kommen Medikamente aus der Gruppe der Nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR) zum Einsatz, etwa die Wirkstoffe Ibuprofen, Diclofenac oder Acetylsalicylsäure (ASS)
• Colchicin, etwa beim Familiären Mittelmeerfieber.
• Entzündungshemmende Medikamente: Glukokortikoide („Kortison“) unterdrücken das Immunsystem. Ein häufig eingesetzter Wirkstoff ist Prednisolon.
• Immunsuppressiva, z.B. Methotrexat (MTX) oder Azathioprin, um die Dosis der Glukokortikoide zu reduzieren
• Zytokinblockierende Medikamente (z.B. IL-1, IL-6 oder TNF-Antagonisten): Diese relativ neuen Arzneien sind sehr gut wirksam. Sie hemmen Interleukin-1 (IL-1), IL-6, TNF-alpha und andere entzündliche Zytokine – die Symptome vermindern sich meist rasch. Beispiele für IL-1-Blocker sind Canakinumab, Anakinra und Rilonacept. Auch schwere Folgeschäden lassen sich durch die Medikamente in vielen Fällen vermeiden.