Die Rolle nicht-codierender RNAs (ncRNAs) in Gefässerkrankungen
Nicht-codierende RNAs sind RNAs, die nicht in Proteine umgeschrieben werden. Es findet nur DNA-Transkription statt, die RNA wird jedoch weiter prozessiert. Durch die neuesten Technologien der "Next-Generation-Sequencing" wurde festgestellt, dass zwar ca. 70 – 80% des gesamten Genoms in RNA translatiert wird, aber nur weniger als 2% codieren tatsächlich für Proteine.
Diese nicht-codierenden RNAs wurden zuerst als „junk-DNA“ angenommen. Es zeigte sich jedoch bei weiteren Untersuchungen, dass diese ncRNAs eine wichtige regulatorische Funktion innehaben. Abhängig von der Länge wird ncRNA grob in: (1) small non-coding micro RNAs (miRNAs) (<200 bp) und (2) long non-coding RNAs (lncRNAs) (>200 bp). Zu den lncRNAs gehören auch circuläre RNAs (circRNAs).
Unsere Untersuchungen und auch anderer Forschungsgruppen haben signifikante Unterschiede in der Expression von miRNAs in verschiedenen Stadien der Atherosklerose, Kardiomyopathien und Aneurysma gezeigt, involviert in apoptotischen Signalwegen glatter Muskelzellen und Endothelzellen, Neovaskularisation, Inflammation und anderen pathophysiologischen Veränderungen der Gefässe [Xu 2019, Yin 2019, Li 2018, Xu 2018, Jin 2018, Eken 2017].
Nicht-codierende RNAs beteiligen sich auch an der Regulation der Hetero- und Euchromatinausbildung und beeinflussen damit massgeblich das Epigenom. MicroRNAs und lncRNAs regulieren DNA- und Histon-Methylierung, Expression von Methyl- und Acetyltransferasen [Frías-Lasserre 2017]. Somit arbeiten diese beiden biologischen Mechanismen, nicht-codierende RNAs und Epigenetik eng zusammen.
Abbildung. Nicht-codierende RNA H19 ist überexprimiert in AAA. Deren Knockdown reduziert das Wachstum von Aneurysma. (A) AngII-Infusionsmodell und Porcine-Pancreatic-Elastase (PPE)-induziertes Modell von Aneurysma in C57BL/6 Mäusen. (B)-Vulcano-Plot der RNA-Sequencing. (D) Durchmesser der Aorta nach Zugabe eines spezifischen Antisense-Oligos gegen H19 verglichen mit Kontrolle [Li 2018].
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- Yin C, Ackermann S, Ma Z, Mohanta SK, Zhang C, Li Y, Nietzsche S, Westermann M, Peng L, Hu D, Bontha SV, Srikakulapu P, Beer M, Megens RTA, Steffens S, Hildner M, Halder LD, Eckstein HH, Pelisek J, Herms J, Roeber S, Arzberger T, Borodovsky A, Habenicht L, Binder CJ, Weber C, Zipfel PF, Skerka C, Habenicht AJR. ApoE attenuates unresolvable inflammation by complex formation with activated C1q. Nat Med. 2019;25(3):496-506.
- Li DY, Busch A, Jin H, Chernogubova E, Pelisek J, Karlsson J, Sennblad B, Liu S, Lao S, Hofmann P, Bäcklund A, Eken SM, Roy J, Eriksson P, Dacken B, Ramanujam D, Dueck A, Engelhardt S, Boon RA, Eckstein HH, Spin JM, Tsao PS, Maegdefessel L. H19 Induces Abdominal Aortic Aneurysm Development and Progression. Circulation. 2018;138(15):1551-1568.
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- Xu S, Xu Y, Yin M, Zhang S, Liu P, Koroleva M, Si S, Little PJ, Pelisek J, Jin ZG. Flow-dependent epigenetic regulation of IGFBP5 expression by H3K27me3 contributes to endothelial anti-inflammatory effects. Theranostics. 2018;8(11):3007-3021.
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- Eken SM, Jin H, Chernogubova E, Li Y, Simon N, Sun C, Korzunowicz G, Busch A, Bäcklund A, Österholm C, Razuvaev A, Renné T, Eckstein HH, Pelisek J, Eriksson P, González Díez M, Perisic Matic L, Schellinger IN, Raaz U, Leeper NJ, Hansson GK, Paulsson-Berne G, Hedin U, Maegdefessel L. MicroRNA-210 Enhances Fibrous Cap Stability in Advanced Atherosclerotic Lesions. Circ Res. 2017;120(4):633-644.
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