Die Prognose des systemischen Lupus erythematodes ist abhängig vom Erfolg der Therapie. Die Therapiemöglichkeiten zur Behandlung eines Lupus erythematodes haben sich in den letzten Jahren erweitert. Im Folgenden werden anhand eines konkreten Falles die Therapieoptionen diskutiert.
Fallbeschreibung
Die 24-jährige bis anhin gesunde Patientin stellte sich notfallmässig vor aufgrund rezidivierender unerklärter Fieberschüben > 39ºC, einer progredienten Leistungsminderung und diffuser Arthralgien mit subakutem Beginn. Laboranalytisch imponierte eine Panzytopenie mit Hämolysezeichen und erhöhten Transaminasen. Die humoralen Entzündungswerte, sowie die Nierenretentionsparamter waren unauffällig. In der erweiterten Serologie fanden sich positive antinukleäre Antikörper mit hochtitrig positiven anti-ds-DNAund anti-ribosomalem-P Antikörpern, begleitend dazu ein relevanter Komplementverbrauch.
Es wurde somit nach interdisziplinärem Ausschluss von hämatologischen und infektiologischen Differenzialdiagnosen ein systemischer Lupus erythematodes (SLE) diagnostiziert. Zum Multiorganbefall gehörte neben der Arthritis und der Panzytopenie, eine Polyserositis, sowie bei Proteinurie im Verlauf eine histologisch nachgewiesene aktive Nephritis Klasse IV.
Von den klassischen zu den neuen Therapiemöglichkeiten
Das Treat-to-target Prinzip hat sich in der Behandlung des SLE in der letzten Dekade etabliert. So empfehlen die internationalen Leitlinien1, die Therapie einerseits nach Schweregrad (erfasst mittels SLEDAI Score), andererseits nach Organbefall einzusetzen, zur Prophylaxe von Organkomplikationen, sowie weiterer Schübe. Neben der enoralen oder intravenösen Steroidstosstherapie, welche in der akuten Phase weiterhin die wichtigste Rolle hat und auch bei unserer Patientin zu einer initialen Stabilisierung führte, stehen für das langfristige Management die Antimalarika (z.B. Hydroxychloroquin) im Vordergrund. Des Weiteren ist das Methotrexat in der Behandlung der muskuloskelettalen Manifestationen oder therapierefraktären Hautläsionen etabliert, auch Azathioprin und Mycophenolat Mofetil (MMF) können in moderaten bzw. schweren Fällen, inklusive bei Zytopenien und Nierenbefall, eingesetzt werden. Bei unserer Patientin wurde neben Hydroxychloroquin, eine Induktionstherapie mit MMF 2 g/Tag initiiert, das Prednison konnte darunter bis auf 10 mg reduziert werden. Nach einem initial guten Ansprechen, meldete sich die Patientin mit neu Unterschenkelödemen, ursächlich zeigte sich nun ein Rezidiv der Proteinurie bei normalen Nierenretentionsparametern. Wie könnten wir anhand der neuen Erkenntnisse im Fall eines Schubes, vor allem bei Nierenbefall, trotz Therapie mit Hydroxychloroquin und MMF vorgehen?
Belimumab
Belimumab ist ein humaner monoklonaler IgG1λ-Antikörper, der spezifisch an löslichen humanen BLyS Ligand bindet. Dadurch vermindert es die Überlebensrate von B-Zellen (inklusive autoreaktive B-Zellen) und hemmt die Differenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin-produzierenden Plasmazellen. In der Schweiz ist die intravenöse Verabreichung seit 2012 zugelassen, die Zulassung für die subkutane Applikation folgte im Jahr 2018. Neu ist die Erweiterung der Indikation von der therapierefraktären vor allem muskuloskelettalen und kutanen Beteiligung in Fällen mit positiven Autoantikörpern, auf den Einsatz bei Nierenbefall. Dies basiert auf den Resultaten einer klinischen Phase 3 Studie (BLISS-LN)2, wobei Rovin et al. zeigen konnten, dass Belimumab als Add-on zur Standardtherapie bei Lupus-Nephritis der Klasse III-V zu einer Stabilisierung der Nierenfunktion bei 43 % vs. 32 % gegenüber der Standardtherapie (OR 1.6, p = 0.03) führt (definiert als Urin Protein/Kreatinin Verhältnis ≤ 0.7 oder Abnahme der eGFR um weniger als 20 %), und sogar zu einer kompletten renalen Remission in 30 % vs. 20 % der Fälle in der Kontrollgruppe führt (sekundärer Endpunkt definiert als Urin Protein/Kreatinin Verhältnis < 0.5 oder Abnahme der eGFR um weniger als 10 %). Schwere Nebenwirkungen waren nicht relevant häufiger in der Behandlungsgruppe. Dazu zählt eine vermehrte Infektanfälligkeit, es wurden vor allem Infekte der Harnwege und der oberen Atemwege berichtet. Die open-label Erweiterung dieser grossen multizentrischen Studie für 28 Wochen unterstützt die langfristige Wirksamkeit von Belimumab, ohne dass dabei relevante Sicherheitswarnzeichen zu Tage getreten sind3. Somit kann Belimumab sowohl von Anfang an zur Induktionstherapie hinzugegeben wie auch für die Erhaltungsphase beibehalten werden. Unter der Erhaltungstherapie mit Belimumab zeigte sich in den laufenden Studien eine gute Reduktion von Organschaden und eine Prävention von Krankheitsschüben4, 5.
Update zu Calcineurin Inhibitoren (CNI)
Durch die Inaktivierung von Calcineurin reduzieren diese Substanzen als Folge einer komplexen Kaskade die Aktivität der T-Zellen. Als Erstes aus dieser Gruppe wurde Ciclosporin in der Therapie des SLE, vor allem steroidsparend und bei hämatologischer Beteiligung, verwendet6,7. Zudem werden Calcineurininhibitoren bei therapierefraktärer membranöser Glomerulonephritis oder bei einem nephrotischem Syndrom als Zweitlinientherapie in den EULAR Richtlinien empfohlen1. Während der Einsatz von Ciclosporin limitiert ist durch multiple Nebenwirkungen (Hypertrichose, Gingivahypertrophie, Entgleisungen oder Auftreten einer arteriellen Hypertonie und renale Toxizität), scheinen die verwandten Substanzen Tacrolimus und Voclosporin besser vertragen zu werden.
Tacrolimus
Die Wirksamkeit von Tacrolimus wurde in multiplen klinischen Studien vor allem bei asiatischen Patienten mit Lupus-Nephritis nachgewiesen, sowohl in der Induktion-, als auch in der Erhaltungstherapie und inklusive nach einem Langzeit Follow-up von 10 Jahren, welche seine Nicht-Unterlegenheit gegenüber Placebo zeigte8,9. In einer Meta-Analyse war Tacrolimus wirksamer als das intravenöse Cyclophosphamid im Erreichen einer kompletten renalen Remission (p = 0.004), allerdings ohne signifikanten Unterschied gegenüber MMF (p = 0.87)10.
Voclosporin
Die Kombinationstherapie von oralem Voclosporin mit MMF und tief dosierten Glukokortikoiden wurde 2021 in einer klinischen Phase 3 Studie in der Behandlung der Lupus-Nephritis Grad III-V untersucht. Dabei konnte der primäre Endpunkt einer renalen Remission (kombiniert aus Urin Protein/Kreatinin Verhältnis ≤ 0.5, Abnahme der eGFR um weniger als 20 %, eGFR ≥ 60 mL/min/1·73 m2) nach 52 Wochen in 41 % der Patient*innen in der Verum Gruppe gegenüber 23 % in dem Placebo Arm erreicht werden (OR 2.65, 95 % CI 1.65 to 4.27, p < 0.0001)11. Als häufigste schwere Nebenwirkung traten Infektionen, vor allem Pneumonien auf11. Darauffolgend erhielt im Jahr 2022 Voclosporin die Zulassung in der EU zur Behandlung der Lupus-Nephritis. Voclosporin hat Ende April unter dem kommerziellen Namen Lupkynis® die Zulassung von Swissmedic für die Behandlung von aktiver Lupus-Nephritis bei erwachsenen Personen erlangt.
Fazit
Bezüglich unserer Patientin, bei welcher unter der Kombinationstherapie mit Hydroxychloroquin, MMF und Prednison ein Rezidiv der Nephritis auftrat, standen uns somit neue Kombinationsmöglichkeiten zur Verfügung. Es konnte eine anhaltende Remission in der Kombination unter allein Zufügen von Belimumab erreicht werden. Es gibt zurzeit keine evidenz-basierten Empfehlungen, welcher Therapiekombination der Vorzug gegeben werden sollte. Bei therapierefraktären Fällen ist auch eine Kombinationstherapie Belimumab + Voclosporin unter Beibehalten vom MMF beschrieben worden. Die Erfahrung ist noch auf einzelne Fallberichte limitiert. Zwei verschiedene CNIs sollten nicht kombiniert werden. Die Fortschritte in der Behandlung des SLE führten dazu, dass die Remission zu einem realistischen Therapieziel wurde. Dazu zählt unteren anderen die Erweiterung der Indikation für Belimumab auf die Lupus-Nephritis, sowie die neuen Erkenntnisse zu den Calcineurin Inhibitoren. Weitere vielversprechende Substanzen sind in klinischer Erprobung.
Literatur
1. Fanouriakis, A., et al., 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis, 2019. 78(6): p. 736-745.
2. Furie, R., et al., Two-Year, Randomized, Controlled Trial of Belimumab in Lupus Nephritis. N Engl J Med, 2020. 383(12): p. 1117-1128.
3. Furie, R., et al., Safety and Efficacy of Belimumab in Patients with Lupus Nephritis: Open-Label Extension of BLISS-LN Study. Clin J Am Soc Nephrol, 2022. 17(11): p. 1620-1630.
4. van Vollenhoven, R.F., et al., Long-term safety and limited organ damage in patients with systemic lupus erythematosus treated with belimumab: a Phase III study extension. Rheumatology, 2020. 59(2): p. 281-291.
5. Urowitz, M.B., et al., Impact of Belimumab on Organ Damage in Systemic Lupus Erythematosus. Arthritis Care Res (Hoboken), 2022. 74(11): p. 1822-1828.
6. Morton, S.J. and R.J. Powell, An audit of cyclosporin for systemic lupus erythematosus and related overlap syndromes: limitations of its use. Ann Rheum Dis, 2000. 59(6): p. 487-9.
7. Tokuda, M., et al., Effect of low-dose cyclosporin A on systemic lupus erythematosus disease activity. Arthritis Rheum, 1994. 37(4): p. 551-8.
8. Mok, C.C., et al., Tacrolimus versus mycophenolate mofetil for induction therapy of lupus nephritis: a randomised controlled trial and long-term follow-up. Annals of the Rheumatic Diseases, 2016. 75(1): p. 30-36.
9. Mok, C.C., et al., Long-term outcome of a randomised controlled trial comparing tacrolimus with mycophenolate mofetil as induction therapy for active lupus nephritis. Annals of the Rheumatic Diseases, 2020. 79(8): p. 1070-1076.
10. Hannah, J., A. Casian, and D. D’Cruz, Tacrolimus use in lupus nephritis: A systematic review and meta-analysis. Autoimmun Rev, 2016. 15(1): p. 93-101.
11. Rovin, B.H., et al., Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet, 2021. 397(10289): p. 2070-2080.